Una fusione anomala tra due geni, assente nei genitori, può verificarsi durante lo sviluppo fetale, causando un’alterazione genetica che impedisce la crescita di cellule potenzialmente tumorali. Questo blocco, sebbene ostacoli la proliferazione, rende queste cellule più resistenti al normale rinnovamento dei precursori dei linfociti, creando una fase «pre-leucemica» silente che può durare a lungo.
I risultati dello studio
Questi risultati sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Cell Death Discovery e derivano da una ricerca condotta da un team della Fondazione Tettamanti e dell’Università di Milano-Bicocca, in collaborazione con l’Università di Padova. Lo studio è stato realizzato nell’ambito di una convenzione con la Fondazione Irccs San Gerardo dei Tintori e ha ricevuto supporto da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, Fondazione Cariplo e Fondazione Maria Letizia Verga.
I risultati aprono nuove prospettive per strategie terapeutiche mirate a colpire queste cellule prima che evolvano in leucemia conclamata o causino recidive. La leucemia linfoblastica acuta a precursori B è spesso associata a un’alterazione cromosomica che porta all’unione di due geni, normalmente separati, generando una proteina anomala che compromette il funzionamento delle cellule ematiche non tumorali, rappresentando un evento molecolare cruciale nella progressione della malattia.
Queste cellule non proliferano rapidamente, ma possono persistere nel midollo osseo per periodi prolungati, aumentando la possibilità di ulteriori alterazioni genetiche che possono condurre alla leucemia. Inoltre, esse possono fungere da riserva di cellule potenzialmente tumorali anche dopo diagnosi e trattamenti, contribuendo a recidive.
«Quest’alterazione cromosomica è presente nel 2-5% dei neonati sani, ma solo una piccola parte dei portatori (circa l’1%) sviluppa effettivamente la leucemia prima dell’età adulta», ha sottolineato Acunzo.
E Bertagna ha aggiunto: «Questo studio ci aiuta a comprendere meglio come le cellule pre-leucemiche riescano a sopravvivere per anni nel midollo osseo prima della comparsa della malattia».
Chiara Palmi, project leader di Fondazione Tettamanti, ha evidenziato l’importanza di comprendere le modalità di resistenza e occultamento di queste cellule nel midollo osseo. Ulteriori alterazioni genetiche potrebbero essere responsabili delle ricadute, anche a distanza di anni.
Giovanni Cazzaniga, professore associato di Genetica medica presso l’Università di Milano-Bicocca e responsabile dell’Unità di ricerca di genetica della leucemia della Fondazione Tettamanti, ha dichiarato: «Questo studio si inserisce nel contesto della ricerca sulla pre-leucemia, analizzando cosa accade durante la fase di latenza tra i primi eventi molecolari e la manifestazione clinica della malattia. Questa latenza può durare da 2 a 5 anni, ma in alcuni casi si protrae fino all’adolescenza. Eliminare queste cellule potrebbe ridurre il rischio di recidive e, in prospettiva, aprire a strategie di prevenzione della leucemia. È fondamentale continuare la ricerca per confermare il potenziale clinico e tradurre i risultati in nuove applicazioni terapeutiche».
Metodologia dello studio
Per indagare le primissime fasi della leucemia, i ricercatori hanno analizzato cellule murine di precursori di linfociti B, in cui è stata inserita artificialmente la fusione tra i due geni. Sono stati studiati anche topi di laboratorio geneticamente modificati, in cui la stessa alterazione si manifesta nelle cellule ematopoietiche staminali. I risultati hanno rivelato che l’alterazione genetica attiva uno stato biologico noto come «senescenza indotta da oncogene». Sebbene generalmente considerato un meccanismo di difesa, in questo caso la senescenza consente alle cellule pre-leucemiche di smettere di dividersi, ma di sviluppare una maggiore resistenza all’apoptosi, il processo di morte cellulare programmata, permettendo loro di sopravvivere anche di fronte a stress genetici che normalmente porterebbero all’eliminazione delle cellule alterate.
I ricercatori hanno quindi esplorato possibili strategie per eliminare le cellule pre-leucemiche, valutando l’efficacia di alcune molecole senolitiche, farmaci in grado di colpire selettivamente le cellule in stato di senescenza. Alcuni di questi composti hanno dimostrato di indurre la morte delle cellule con l’alterazione cromosomica, sfruttando le caratteristiche proprie del loro stato biologico.